El lugar fue recorrido ya en el siglo XVI por las expediciones españolas que iniciaran desde el norte Diego de Rojas y luego Francisco de Mendoza, y, hacia 1527, desde el fuerte de Sancti Spiritu a orillas del río Paraná por Francisco de César en busca de la mítica ciudad de "Linlin" (o "Trapalanda" o Ciudad de Los Césares). Poco después, 1535 pasa por el lugar la expedición que comandada por Jerónimo Luis de Cabrera marchó desde la ciudad de Córdoba a fundar un puerto en la desembocadura del Carcarañá en el río Paraná.
En esa época, el lugar en donde se encuentra Cruz Alta, era conocido por los europeos como "Isla de Cámara", en homenaje al apellido de un expedicionario.
El primer asentamiento estable de origen europeo se fecha documentadamente el 25 de febrero de 1690, al establecer allí el "casco" de su estancia el español Jacinto Piñero.
Así la ciudad en sus orígenes fue una estancia y "posta" con oratorio o capilla y antiguo fortín fundados en el siglo XVII sobre una eminencia del muy llano terreno, hacia la orilla derecha o meridional del río Carcarañá y la izquierda de la cañada de Santa Lucía, estando un par de km al este la confluencia del arroyo de Las Tortugas con el citado Carcarañá, arroyo que forma uno de los pocos límites naturales entre las provincias de Córdoba y Santa Fe, allí en 1726 el gobierno de Córdoba construye un fuerte, la edificación fue supervisada por Don Martín de Anglés Cortán y Lizarazu. En sus proximidades, en el bosquecillo de algarrobos llamado Monte o Chañarcillo de los Loros ( cerca de la posta de Cabeza de Tigre) fueron ejecutados el 26 de agosto de 1810 Santiago de Liniers y sus cabecillas aliados (excepto el obispo Orellana) por oponerse a la Revolución de Mayo. Sus restos estuvieron enterrados por 51 años en la localidad de Cruz Alta enfrente del actual Club Newery & Everton por calle San Martín. En ese lugar se encuentran monolitos que cuentan su historia con fechas. Los restos de Liniers en 1861 fueron retirados del cementerio. Actualmente se encuentran en Cádiz, ya que era un militar francés al servicio de España. Sus parientes de Francia fueron a Cruz Alta y se le entregaron diversas pertenencias de su familiar, incluyendo el famoso "botón de Liniers" que había sido encontrado en sus restos.
La población es en gran parte, a partir de los 1870, argentina de origen italiano (principalmente piamontés) y se encuentra ubicada en la parte más oriental del departamento cordobés de Marcos Juárez. La principal actividad económica es la elaboración industrial de productos alimenticios a partir de la soja, el trigo, el girasol, y los lácteos y chacinados. Existen otras pequeñas y medianas industrias, principalmente agroindustrias, curtiembres y fábricas de elementos vinílicos.